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Résistance aux anti-infectieux

Publié le 04/12/2006 - Dernière mise à jour le 08/02/2019

Points sur les connaissances

Apparition et diffusion de la résistance aux antibiotiques

La majorité des données de surveillance de la résistance aux anti-infectieux concerne la résistance aux antibiotiques.

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    La résistance aux antibiotiques - ou antibiorésistance - c’est quand un antibiotique n’est plus efficace sur une infection bactérienne.

    Qu’est-ce que la résistance aux antibiotiques ?

    Constituant au départ une simple curiosité, qui passionnait plus par ses mécanismes spécifiques que par ses capacités à se répandre, la résistance aux antibiotiques s’est progressivement développée. Elle concerne aujourd’hui l’ensemble des bactéries pathogènes. L'administration répétée d'antibiotiques chez l'homme ou l'animal crée une pression de sélection qui favorise l’acquisition et la dissémination de souches résistantes aux antibiotiques. Pendant de nombreuses années, l’innovation thérapeutique a conduit à la mise sur le marché de nouvelles molécules qui ont permis de répondre aux impasses thérapeutiques générées par le développement des résistances. Aujourd’hui, les nouvelles molécules sont très rares et la maîtrise de la résistance aux antibiotiques est devenue un enjeu majeur de santé publique.

    engrenage : de la surconsommation d'antibiotiques à l'impasse thérapeutique

    La maitrise de la résistance aux antibiotiques passe par une meilleure utilisation des antibiotiques pour réduire la pression de sélection, par des mesures de prévention pour limiter la transmission des souches résistantes en circulation, et par la surveillance épidémiologique afin d’adapter les recommandations et d’en évaluer l’impact.

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    Pour que les antibiotiques restent efficaces, c’est-à-dire pour limiter l’apparition de bactéries résistantes, quelques principes d’utilisation s’imposent !

    Mieux utiliser les antibiotiques

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    Nous pouvons tous agir pour limiter l’antibiorésistance

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    La prévention des infections est la 1ère étape de la lutte contre l’antibiorésistance en limitant le recours aux antibiotiques. En effet, tout traitement antibiotique comporte un risque de résistance bactérienne.

    Une infection évitée c’est un antibiotique préservé

Mécanismes de résistance

La résistance aux antibiotiques est un phénomène naturel. Certaines bactéries sont résistantes à des antibiotiques de manière innée. On parle de résistance naturelle. Celle-ci constitue un marqueur d’identification de la bactérie. D’autres échappent, par des modifications génétiques, à l’action d'antibiotiques auxquels elles étaient jusqu’alors sensibles : on parle de résistance acquise. Elle constitue un marqueur épidémiologique.

 L’acquisition d’une résistance se traduit en clinique par un risque d’échec thérapeutique. La résistance aux antibiotiques résulte soit de mutations chromosomiques (modification de gènes déjà présents), soit de l’intégration de petits brins d’ADN circulaires qui se transmettent de bactérie à bactérie (les plasmides). Les résistances chromosomiques ne concernent qu’un antibiotique ou une famille d’antibiotiques à la fois. Les résistances plasmidiques sont les plus répandues (80 % des résistances acquises) et peuvent concerner plusieurs antibiotiques, voire plusieurs familles d’antibiotiques. On parle alors de multirésistance. Le transfert de mécanismes de résistance peut intervenir d’une souche à l’autre ou d’une espèce à l’autre. L’accumulation de mécanismes de résistance chez une même souche bactérienne, dont la multirésistance est une étape, peut conduire à des impasses thérapeutiques. Les modifications génétiques font appel à plusieurs mécanismes : production d’une enzyme inhibant l’antibiotique, imperméabilisation de la membrane de la bactérie, modification de la cible de l’antibiotique.

L'administration répétée d'antibiotiques chez l'homme ou l'animal crée ce qu’on appelle une pression de sélection qui tend à favoriser mutations et échanges plasmidiques responsables d’acquisition de résistances aux antibiotiques. Elle tend ainsi à éliminer les bactéries sensibles pour laisser place aux bactéries résistantes.

Surveillance de la résistance aux antibiotiques dans les établissements de santé

Les bactéries devenues résistantes à plusieurs antibiotiques (dites bactéries multirésistantes ou BMR) sont courantes à l’hôpital. Parmi elles, les plus fréquentes sont d'une part les souches de Staphylococcus aureus résistantes à la méticilline (SARM), responsables d’infections de la peau, des poumons, des os ou à l'origine de septicémies et, d'autre part, les entérobactéries productrices de bêta-lactamases à  spectre étendu (EBLSE). En raison de leur fréquence élevée, de la gravité des infections nosocomiales dont elles sont responsables et de leur capacité à diffuser, ces BMR font l'objet de programmes successifs de surveillance et de prévention depuis le milieu des années 1990. Le renforcement de leur prévention et de la maitrise de leur diffusion est un des 3 axes du dernier programme national de prévention des infections associées aux soins (PROPIAS) publié en juin 2015. Entre 2001 et 2017,  la surveillance des BMR à l’hôpital a été coordonnée par le Réseau d'alerte, d'investigation et de surveillance des infections nosocomiales (Raisin) associant Santé publique France et le réseau des Centres de coordination de la lutte contre les infections nosocomiales (CClin) et de leurs Antennes régionales (Arlin). Il a été un élément moteur pour des avancées majeures en termes de surveillance, signalements et investigations. Depuis le 3 février 2017, Santé publique France  a pour mission de piloter les missions nationales de surveillance et de prévention des Infections associées aux soins (IAS) et de la résistance aux antibiotiques (décret du 3 février 2017) en lien avec les Centres d’appui pour la prévention des IAS (CPias), structures régionales issues de la réforme du réseau CClin-Arlin, les Cellules d’intervention en région (Cire) de Santé publique France et les Centres nationaux de référence (CNR). Ces missions nationales s’articulent désormais autour du patient tout au long de son parcours et concernent les trois secteurs de soins : établissements de santé (ES), établissements médico-sociaux (EMS) et soins de ville.

Dans ce cadre, la surveillance de la résistance aux antibiotiques en établissement de santé est amenée à sensiblement évoluer. En 2018, la mission nationale de surveillance et prévention de la résistance bactérienne aux antibiotiques en établissement de santé a été confiée par Santé publique France aux CPias Grand Est et Nouvelle Aquitaine pour une durée de 5 ans.

Les données jusque-là disponibles sont issues :

  • de la surveillance BMR-Raisin : qui cible les souches de S. aureus résistant à la méticilline (SARM) et d’entérobactéries productrices de betalactamases à spectre étendu (EBLSE) isolées de prélèvements à visée diagnostique réalisés chez des patients hospitalisés. Elle rapporte des résultats contrastés : diminution constante de SARM depuis 2003 mais augmentation constante des EBLSE depuis 2006, avec une prédominance des E. coli qui laisse craindre leur diffusion dans la communauté.
  • des enquêtes nationales de prévalence des infections nosocomiales (ENP) conduites tous les 5 ans depuis 1996 sont l’occasion d’un recueil du caractère de résistance aux antibiotiques de certaines espèces bactériennes isolées d’infections nosocomiales. Les résultats de ces enquêtes sont disponibles dans le dossier enquêtes nationale de prévalence. Pour la première fois, l’enquête réalisée en mai-juin 2017 a été conduite sur un échantillon de 400 établissements représentatif des établissements de santé français. Elle rapporte que 26,5% des souches de Staphylococcus aureus isolés d’infections nosocomiales sont résistantes à la méticilline et que parmi toutes les entérobactéries isolées d’infections nosocomiales, 22,5% étaient résistantes aux céphalosporines de 3ième génération (C3G), 15,3% étaient productrices de BLSE (principale mécanisme de résistance aux C3G) et 0,6% étaient résistantes aux carbapénèmes.
  • de Prev'EHPAD : première enquête de prévalence des infections associées aux soins a été conduite en 2016 dans un échantillon représentatif d’établissements pour personnes âgées dépendantes (EHPAD). Elle rapporte qu’en France, 23% des Escherichia coli isolés d’une infection urinaire chez un résident en EHPAD sont résistants aux céphalosporines de 3ième génération.
  • du signalement des infections nosocomiales, instauré fin juillet 2001. Système d’alerte et de réponse précoce facilite la détection rapide des cas groupés ou de bactéries résistantes émergentes, la mise en place de mesures de contrôle (isolement des patients, désinfection des surfaces, lavage des mains, signalement lors des transferts…), le recours éventuel à une aide extérieure (CPias, laboratoire expert, Santé publique France) et la transmission de l'information à l'autorité sanitaire en cas de menace pour la santé publique. Le signalement des infections nosocomiales a permis la détection précoce de l’émergence de nouveaux caractères de résistance et a conduit à plusieurs alertes sanitaires. A titre d’exemple, ce dispositif a permis de détecter notamment :
    - l’émergence progressive depuis 2004, et surtout à partir de 2009, d’entérobactéries productrices de carbapénémases ;
    - la production, en 2013, de recommandations du Haut Conseil de Santé Publique ;
    - l’émergence d’entérocoques résistants aux glycopeptides (ERV) en 2004 ;
    - l’augmentation des signalements en lien avec des souches d’Acinetobacter baumannii hautement résistantes, par exemple : la diffusion régionale d’une souche d'Acinetobacter baumannii résistante à l’imipénème en 2004, dans le sud-ouest de la France ;
    - les patients infectés ou porteurs de souches d’entérobactéries présentant le nouveau mécanisme transférable de résistance à la colimycine (gène mcr-1) en 2016.

Chaque année, les BMR sont à l’origine de très nombreux signalements d’infection nosocomiale adressés à Santé publique France. Depuis septembre 2017, une fiche dédiée au signalement impliquant une bactérie hautement résistante émergente (BHRe : EPC ou ERV) a été mise en place.

Surveillance de la résistance aux antibiotiques en ville

La résistance aux antibiotiques s’observe également pour des bactéries isolées chez des patients non hospitalisés (secteur ville).

Les données de surveillance de la résistance aux antibiotiques en ville restent encore fragmentaires. Des données issues de laboratoires d’analyses de biologie médicale (LABM) sont recueillies par les centres nationaux de référence (CNR), mais leurs données sont agrégées souvent à celles d’établissements de santé.

Par ailleurs, des réseaux de LABM tels que les Réseaux Medqual, Aquitaine, Epiville France, Oscar, AforcopiBio ou celui mis en place plus récemment par la CIRE Nord produisent des données régionales.

Afin de pouvoir disposer de données sur la RATB en ville au niveau national, il est apparu nécessaire d’harmoniser, organiser et renforcer les surveillances en place.

En 2018, une mission nationale de surveillance et prévention des infections associées aux soins et de la résistance bactérienne aux antibiotiques en soins de ville et en secteur médico-social a été confié par Santé publique France aux CPias Pays-de-La-Loire et Grand Est. Un de ses objectifs est de généraliser et d’uniformiser la surveillance de la résistance aux antibiotiques en France en soins de ville et dans les EMS afin de produire des indicateurs de résistances au niveau national et régional (en réponse à l’instruction du 19 juin 2015 relative à la mise en œuvre de la lutte contre l’antibiorésistance sous la responsabilité des ARS).

De l'animal à l'homme

Le recours intensif à des antibiotiques dans l'élevage animal industriel contribue également au phénomène de résistance. Une large part des antibiotiques produits dans le monde sont destinés aux animaux, pour les soigner ou favoriser leur croissance et ainsi accroître le rendement. Comme chez l'homme, la pression de sélection générée par l'utilisation d'antibiotiques chez les animaux d'élevage contribue à l’apparition de résistances bactériennes. Les bactéries résistantes peuvent ensuite être transmises à l’homme, principalement par l'alimentation. Elles peuvent être rejetées dans l’environnement avec les excréments animaux, être présentes dans l’eau, contaminer la viande lors de l’abattage et, se retrouver dans nos assiettes si la température de cuisson est insuffisante pour les détruire. Ainsi, après avoir été introduit dans la filière de production animale pour assurer la commercialisation d’aliments plus sûrs, l’utilisation d’antibiotiques comme additifs alimentaires a été incriminée dans l’apparition et la diffusion de certaines résistances aux antibiotiques.

Face à cette situation, l’Union Européenne a mis en place depuis trente ans une réglementation restreignant l’utilisation des antibiotiques dans l’alimentation animale. Depuis 1998, aucun antibiotique induisant une résistance croisée avec des médicaments prescrits chez l’homme n’est autorisé comme additif alimentaire dans les élevages. Les quatre derniers antibiotiques encore autorisés comme additifs alimentaires ont été interdits fin 2005 ("Usages vétérinaires des antibiotiques, résistance bactérienne et conséquences pour la santé humaine"). Rapport Anses (ex-Afssa), janvier 2006.

Pour compléter ces leviers réglementaires et l’implication des professionnels de la santé animale et de l’élevage, le ministère de l’agriculture a lancé, en juin 2012, son premier plan national de réduction des consommations antibiotiques en médecine vétérinaire : Ecoantibio, qui s’était fixé pour objectif une réduction de la consommation d’antibiotiques de -25% à 5 ans. Fin 2017, le ministère de l’agriculture a annoncé une réduction de -37% de la consommation d’antibiotiques en santé animale et lance un second plan EcoAntibio 2017-2021, dont le seul objectif chiffré de réduction des consommations antibiotiques concerne la colistine. Ce nouveau plan insiste cependant sur la nécessité d’inscrire dans la durée les réductions acquises notamment en améliorant les mesures de prévention des maladies infectieuses et en favorisant l’accès aux alternatives aux antibiotiques.

le plan ecoantibio

Prise de conscience du rôle de l’environnement

Le rôle de l’environnement dans l’apparition et la diffusion de l’antibiorésistance est de plus en plus pris en compte dans les stratégies de lutte. De nombreux travaux de recherche, d'expertise ou revues de la littérature scientifique, visant à mieux appréhender ce rôle et les échanges entre secteurs, sont actuellement menés. Il faut espérer qu’ils débouchent sur des options concrètes de préservation de l’environnement et de réduction des risques de diffusion à l’homme ou l’animal. L'importance que jouerait l'environnement dans le phénomène d'antibiorésistance, par exemple les liens avec la contamination de l'environnement qui peut favoriser par sélection l'apparition d'organismes résistants, commence tout juste à être appréhendé.

Les activités humaines (production industrielle de médicaments, rejets hospitaliers, rejets des stations d’épuration, lixiviat de décharge, conservateurs alimentaires, traitement insuffisant des systèmes d’assainissement) ont entraîné au cours du temps le rejet dans l’environnement de molécules antibiotiques en quantités importantes. Les antibiotiques, leurs métabolites et produits de dégradation, sont détectables dans tous les compartiments de l’environnement (eaux, sols…), en qualité et en quantités extrêmement variables, du ng au μg par litre d’eau ou par gramme de sol.

La persistance dans l’environnement des molécules antibiotiques est, elle aussi, extrêmement variable. Elle peut s’étendre de quelques jours à quelques mois, en fonction de la quantité rejetée, du milieu récepteur, des propriétés intrinsèques des molécules (biodégradabilité, hydrophobicité, capacité d’absorption). Ainsi, la pénicilline est très instable. Pour cette raison et bien que très prescrite, notamment en médecine de ville, elle est moins retrouvée que les quinolones, céphalosporines, sulfamides ou macrolides. Les stations d’épuration classiques ne sont pas conçues pour éliminer les antibiotiques. Si certains sont dégradés, leurs métabolites ou produits de dégradation peuvent néanmoins être rejetés dans les eaux, d’autres s’adsorbent sur la matière particulaire et peuvent rejoindre les sols en cas d’épandage. Des procédés dits avancés sont actuellement conçus ou exploités mais restent spécifiques de familles de molécules.

dissemination des antibiotiques dans l'environnement

La présence de molécules d’antibiotiques, de leurs métabolites ou produits de dégradation, même à très faible concentration, exerce une pression de sélection sur les micro-organismes favorisant la persistance de bactéries résistantes. Cette persistance est accentuée par les rejets conjoints dans l’environnement de métaux lourds et de biocides qui peuvent co-sélectionner des bactéries multirésistantes.

L’évaluation de l’antibiorésistance dans l’environnement est extrêmement complexe. Il n’existe pas à ce jour d’indicateur universel. Des bactéries résistantes sont fréquemment présentes dans les différents compartiments de l’environnement. Elles peuvent soit directement infecter des humains et des animaux, soit participer à la dissémination du matériel génétique responsable d’une résistance. Ainsi, les gènes bla-CTX-M, issus de matériel génétique de bactéries du sol, sont aujourd’hui responsables de certaines résistances aux bêta-lactamines chez des entérobactéries pathogènes de l’homme, notamment E. Coli et Salmonella.

dissemination des genes de resistance aux antibiotiques des bacteries

L’enjeu se situe donc dans une meilleure compréhension des mécanismes de propagation de l'antibiorésistance via l'environnement, la recherche d’indicateurs pertinents et partagés afin de dresser un état des lieux de la contamination environnementale et de suivre son évolution dans le temps, et de systématiquement intégrer l'environnement lorsqu'on s'inscrit dans une approche « One Health », souvent par le passé réduite au rapprochement des mondes de la santé humaine et vétérinaire.

Surveillance des consommations antibiotiques

Outre la surveillance de la résistance bactérienne aux antibiotiques, la maîtrise de résistance aux antibiotiques passe par la limitation de la pression de sélection exercée par les consommations d’antibiotiques. La surveillance des indicateurs de consommations d’antibiotiques permet de les décrire et de cibler ainsi les interventions et les mesures hygiène à mettre en œuvre pour limiter la transmission croisée des souches résistantes notamment dans les établissements de santé. En France, la surveillance des consommations d’antibiotiques est coordonnée au niveau national par l’ANSM.

En France, les prescriptions d'antibiotiques effectuées en ville représentent plus de 90% des prescriptions d’antibiotiques en santé humaine. Les prescriptions antibiotiques dans leur ensemble sont les principales responsables de l’augmentation de la résistance aux antibiotiques. L'apparition de la résistance est associée d'une part, à la surconsommation d'antibiotiques et d'autre part, à des traitements trop courts ou trop longs et parfois mal dosés. Des avancées notables ont été enregistrées dans ce domaine grâce aux plans antibiotiques successifs. Toutefois, la diminution de la consommation d’antibiotiques en ville a surtout été observée de 2000 à 2004.

Les données françaises sont issues de l’exploitation des déclarations de ventes d’antibiotiques transmises à l’ANSM par les exploitants de spécialités pharmaceutiques. Exprimées en DDJ pour 1000 habitants et par jour elles distinguent les consommations de ville et les consommations hospitalières (toutes situations d’utilisation confondues : hospitalisation complète, hospitalisation de jour et rétrocession). Sur 10 ans, la consommation d’antibiotiques en santé humaine de ville s’inscrit toujours à la hausse mais elle s’établit à un niveau qui demeure inférieur à celui observé au début des années 2000.

L’assurance maladie produit également des données à travers le suivi du nombre de prescriptions d’antibiotiques réalisées dans le cadre de la Rémunération sur Objectifs de Santé Publique (ROSP) des médecins généralistes. Les indicateurs produits rapportent des évolutions positives. Cependant les indicateurs de la ROSP ciblent des populations spécifiques : sont en particulier exclus les personnes de plus de 65 ans et les adultes sous ADL, qui habituellement consomment plus d’antibiotiques. Néanmoins, les habitudes de prescription semblent évoluer, même si de nombreuses actions doivent encore être engagées ou poursuivies pour aboutir à cette « juste utilisation » prônée par les 3 plans nationaux « Antibiotiques » et repris par la feuille de route Antibiorésistance.

En établissement de santé, des données complètent celles de l’ANSM.

La surveillance ATB-Raisin : recueille depuis 2006 la consommation d’antibiotiques en DDJ au sein d’ES volontaire pour l’ensemble de l’ES et par secteurs d’activité (hors rétrocession, hospitalisation à domicile et hospitalisation de semaine).

Les enquêtes nationales de prévalence (ENP) des infections nosocomiales comportent depuis 2001 un volet consommation d‘antibiotiques qui fournit des données précieuses à partir d’un grand nombre d’établissements de santé français. Les résultats de ces enquêtes conduites tous les 5 ans sont disponibles dans le dossier enquêtes nationale de prévalence. Globalement un patient sur six, un patient sur quatre en court séjour et un sur deux en réanimation reçoivent des antibiotiques le jour de l’enquête.

La première enquête de prévalence des infections associées aux soins a été conduite en 2016 dans un échantillon représentatif d’établissements pour personnes âgées dépendantes (EHPAD) : Prev’EHPAD. Elle rapporte que 28 résidents sur 1 000 reçoivent des antibiotiques un jour donné en France.

Dossier Résistance aux anti-infectieux

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